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汉古传承

什么是慢性荨麻疹?

2018-04-14

慢性荨麻疹是一种常见、病因难以明确的疾病,可能与食物、药物、感染、甲状腺疾病有关。在慢性荨麻疹的致病机制中,近年来研究最多的就是在患者的外周血中发现针对肥大细胞表面受体的自身抗体,这类患者往往有较严重而难以控制的病情。主要治疗药物是第一代和第二代抗H1受体的抗组胺药;另外,对严重者还包括白三烯受体拮抗剂、糖皮质激素、华法令、奥马珠单抗和免疫调节剂等。结论在慢性荨麻疹的致病机制中肥大细胞是关键因素。目前尚无理想的治疗方法,奥马珠单抗已被用于本病的治疗,但疗效和安全性以及其作用机制尚待将来的进一步研究。

荨麻疹
慢性荨麻疹(Chronic urticaria,CU)是指每天或几乎每天均有发生的风团和瘙痒,病程大于6周;慢性特发性荨麻疹(chronic idiopathic urticaria,CIU)是指除外已知药物、食物、感染、物理和化学等因素所致的慢性荨麻疹;随着对慢性特发性荨麻疹的深入研究,在部分患者的体内发现了能够使嗜碱性粒细胞或肥大细胞脱颗粒释放组胺的自身抗体或非抗体成分,这类患者被称为自身反应性荨麻疹(autore active urticaria,ARU);若患者有功能性抗FcεRI和(或)IgE的抗体,称为自身免疫性荨麻疹。

流行病学

慢性荨麻疹是一种常见病,任何年龄均可发生,但以年轻人、青春期后最多见。精确的患病率仍不清楚,欧美文献报告为0.1%~3.0%,女性是男性的2倍。病期超过6个月者占40%以上,约50%患者在1年内缓解,也有长达10年或更长时间者;病因复杂,不同国家地区、不同时期略有不同。有报告认为:假性过敏因素约占4%,局部感染因素占4%,系统疾病所致荨麻疹性血管炎占5%,物理因素占35%,自身免疫性因素占24%,病因不清者占28%。

分类

目前尚无统一的分类方法,依据病程的不同分为急性和慢性荨麻疹,病程少于6周为急性,大于6周或以上为慢性;在慢性荨麻疹中,若表现为每天或每周至少2次发生风团,称慢性连续性荨麻疹;若症状和缓解交替进行,时间间隔从几天到几周不等者,称为慢性复发性荨麻疹(或慢性间歇性荨麻疹)依据是否存在诱发因素和外周循环中自身抗体,将慢性荨麻疹分为伴有明显诱发因素的慢性荨麻疹、自身免疫性荨麻疹和慢性特发性荨麻疹三类。

病因

慢性荨麻疹的病因复杂,有免疫和非免疫两大类因素,多数病因不清,可能与食物、药物、感染、物理化学、系统疾病和自身免疫等因素有关。

伴有明显诱发因素的慢性荨麻疹药物常与急性荨麻疹有关,也可致慢性荨麻疹。阿司匹林可使6.7%~67.0%的慢性荨麻疹患者症状加剧,血管紧张素转换酶抑制剂常与血管性水肿有关,但很少引起慢性荨麻疹;最近有多种抗组胺药引起荨麻疹的报告,其发生机制可能与这些药物的代谢产物之间交叉反应有关,当使用抗组胺治疗荨麻疹发现风团恶化时,要考虑药物超敏反应的可能;另外,催眠药、口服避孕药、青霉素等也有可能诱发慢性荨麻疹。食物可使2%~30%或更多CU患者的症状加剧,但明确过敏原者少于3.5%。幽门螺旋杆菌感染与慢性荨麻疹的关系已有较多文献报告,但还没有取得共识,真菌感染如甲真菌病、足癣、白色念珠菌也被认为与CU有关,寄生虫如粪类圆线虫病、贾第鞭毛虫病和阿米巴病也与CU有关,多见于发展中国家。恶性肿瘤、胃肠道疾病也与CU有关,机制不清。慢性荨麻疹与甲状腺疾病的关系已有报告。物理性荨麻疹约占慢性荨麻疹的1/3,诱发因素包括冷、热、光、水和振动等,以人工划痕症和胆碱能性荨麻疹最多见。荨麻疹可在妊娠期或月经期加剧,情绪低下可引起或加剧CU。

自身免疫性荨麻疹有研究认为,约2/3的慢性荨麻疹与自身免疫有关,在急性发作期约58%的患者ASST试验阳性,约5%的患者在体内有IgE分子的自身抗体,25%患者有抗FcεRⅠ抗体,有些CU患者体内有尚未被确定的其它组胺释放因子。

慢性特发性荨麻疹在除自身免疫和已知诱发因素的慢性荨麻疹之外,尚有50%的CU找不到病因,这类患者的发病机制在目前尚不清楚,目前称为慢性特发性荨麻疹。

病理生理

风团和血管性水肿是慢性荨麻疹主要的临床表现,是由肥大细胞脱颗粒释放组胺等炎症介质所致。毛细血管通透性增加产生了风团,血管扩张引起红斑,炎症介质刺激感受器引起瘙痒。然而,皮肤肥大细胞脱颗粒的机制目前尚不完全清楚。经典学说是抗原与皮肤肥大细胞表面受体上的特异性抗体IgE结合,多见于急性荨麻疹,但也可见于CU,大多数药物和食物引起的荨麻疹属于这种机制。

近年来对P物质、内啡肽、脑啡肽、内生肽的研究发现,当它们在微高于生理浓度条件下,能够使皮肤肥大细胞脱颗粒释放组胺,当肥大细胞活性极限下调时,这些内源性物质对肥大细胞的活化作用更加明显。补体活性产物C3a和C5a,也可使肥大细胞活化。

目前,慢性荨麻疹发病机制研究最多的是自身免疫学说,已有足够的依据证明:在部分慢性荨麻疹患者的体内存在能够使皮肤肥大细胞或嗜碱细胞脱颗粒的功能性抗IgE受体的抗体和(或)抗IgE抗体;Phanuphak等通过对皮肤组织提取液的检查,发现皮疹和非皮疹区的组胺水平均增高;组胺释放因子能使肥大细胞和嗜碱细胞活化释放组胺,这些因子有些是IgE依赖性,也有些是非依赖性。组胺释放活性与淋巴细胞释放的化学趋化因子和细胞因子有关,当肥大细胞释放组胺极限下调时,免疫作用可能释放组胺释放因子,这将使它们对内源性物质更敏感而释放组胺;当免疫过程被免除时,肥大细胞释放组胺极限恢复正常,结果风团可能消失。

组织病理

慢性荨麻疹的病理表现与荨麻疹性血管炎不同,没有血管的损害、无核尘或红细胞外溢现象,浸润细胞主要是表现为HLA-DR抗原的T辅助细胞,分布在血管周围。然而,有些患者是在毛细血管和毛细血管后静脉壁内有中性粒细胞浸润,但没有结构损害。皮疹区也可有肥大细胞数量的增加。在白细胞移动的动力学研究中发现,在风团的血管周围,E-选择蛋白、细胞内粘附分子-1和血管细胞粘附分子-1的表达有中等度增高。

临床表现

慢性荨麻疹主要表现是风团和(或)血管性水肿,风团表面光滑,红色或粉红色,周围可有鲜红的红晕,若从中央消退者可呈环状,多伴有剧烈瘙痒,可见于任何部位,持续时间在24h以内;若皮下或黏膜下大面积水肿可形成血管性水肿,血管性水肿的持续时间要长于风团,一般不痒,消退后不留痕迹,它与荨麻疹伴发率约为50%;病情复发与缓解交替,特别是夜间症状较明显。物理性荨麻疹约占CU的1/3,以人工划痕症和胆碱能性荨麻疹多见,冷、热、日光或延时压力性荨麻疹罕见,本病多发生在物理性刺激之后,持续1~2h,症状几乎是每天均有发生且瘙痒程度较严重。自身免疫性荨麻疹常伴有其它免疫性疾病,以女性多见,瘙痒较剧烈,皮疹分布泛发,对传统的抗组胺治疗有抵抗而对免疫抑制剂和糖皮质激素治疗有效等特点。

实验室检查

自身血清皮肤试验(ASST)方法:抽取患者的静脉血3~5ml进行无菌离心后,取血清0.05~0.10ml注射于患者肘前横脉下2cm皮内,对侧用生理盐水做对照,30min后观察结果,与对侧相比若风团直径≥1.5mm为阳性,为了减少假阳性,有人建议用1∶10稀释后的血清做ASST。试验前停用抗组胺药至少3~4d,多塞平和糖皮质激素至少要停4~6周。该项检查敏感性70%,特异性80%,CIU患者阳性率为50%~60%,阳性结果仅提示体内存在组胺释放因子,是否存在功能性自身抗体尚需要做体外嗜碱粒细胞组胺释放试验。

酶联免疫吸附实验主要是用来测定抗FcεRⅠ自身抗体,但该抗体不一定具有功能性,即ELISA阳性的血清在体外不一定具有使嗜碱粒细胞释放组胺的能力,常用于大样本的筛选检查,类似意义还有表达人类FcεRⅠ细胞的流动细胞计数法等。

体外流体嗜碱细胞CD63计数法SzegediA等对30例CU患者和26例SLE、DM患者进行嗜碱细胞CD63表达的检测并与ASST进行比较,结果:在CU患者中两者明显相关,而SLE、DM患者无此相关性,笔者认为嗜碱细胞CD63的检测是诊断自身免疫性荨麻疹最可靠的试验。FrezzoliniA等采用活化后嗜碱细胞计数分析方法,评价64例CU,22例ASST(+),42例ASST(-)]和10例健康自愿者分别用特异(DA)和非特异(DNA)健康个体全血孵浴,然后分别用CD123、抗HLA-DR和抗CD63抗体进行标记,CD63阳性细胞是从CD123阳性和HLA-DR阴性中挑选的,有3例ASST阳性患者应用环孢霉素治疗。结果:ASST阳性患者的CD63表达明显高于ASST阴性和健康者。当使用特异(DA)和非特异(DNA)健康个体全血时,其敏感性是95.5%,特异性为90.5%,在治疗后ASST阳性血清的活性明显下降,且与临床表现相一致,认为嗜碱细胞表达CD63的测定既是诊断的工具,又是疗效评价的指标。

诊断

依据病程的长短和发生频度诊断慢性荨麻疹及其类型并不困难。对除外已知物理、药物、感染、食物因素的慢性特发性荨麻疹病例要做ASST试验,有条件的机构可做组胺释放试验或体外嗜碱细胞CD63表达测定,以确定是否是自身免疫性荨麻疹。对怀疑伴有结缔组织病者要进行相关的自身免疫抗体检测和必要的普通病理检查以除外荨麻疹性血管炎。

治疗

目前的治疗措施主要包括去除诱发因素、抑制肥大细胞释放介质和控制炎症反应等,对所有患者应拟定治疗计划,及时告知并得到患者的同意。

避免诱发因素避免诱发因素对一部分患者有利,如提高室温、避免使用非类固醇相关的抗炎药如阿司匹林;良好的睡眠、宽松的衣服、避免压迫皮肤,保持平衡膳食;局部止痒剂和经常沐浴可暂时缓解症状;慢性荨麻疹也是一种心因性疾病,适当的心理疏导有利于疾病的早日康复。

药物治疗

第一线治疗药物H1受体阻断剂是荨麻疹早期最有效的治疗药物之一,有效率一般在44%~91%;具体的药物选择要视患者的年龄、妊娠、健康状态和个体反应而定。对妊娠期患者,多数人认为扑尔敏最安全,它没有任何诱导机体突变作用。有些药物对特定的荨麻疹有较好疗效,如羟嗪类适用于胆碱能性荨麻疹,赛庚啶用于寒冷性荨麻疹,甲状腺素用于伴有自身抗甲状腺抗体CIU有效,丹那唑(Danazol)可用于胆碱能性荨麻疹等。多数病例首选第二代抗组胺药如西替利嗪、氯雷他啶、非索非他啶、阿斯咪唑、咪唑斯叮、依巴斯叮等,假如疗效不好,可采取下列措施:


①在晚上增加镇静类抗组胺药,如羟嗪、苯海拉明、多滤平、赛庚啶等;


②联合抗H2受体阻断剂,雷尼替丁比西咪替丁更好,因为它不干扰肝脏代谢,不与雄激素受体结合;


③联合应用肥大细胞膜稳定剂如酮替芬。

第二线治疗药物糖皮质激素治疗慢性荨麻疹尚有争议,多数主张用短疗程中、小剂量醋酸泼尼松(20~30mg/d)治疗对抗组胺药有抵抗的CU患者;白三烯受体拮抗剂如扎鲁司特20mg每日2次,孟鲁司特10mg每日1次已经证明有效,特别是对非甾体类抗炎药和食品添加剂引起的CU;弃白通是5-脂氧合酶抑制剂,能够抑制白三烯的产生,对改善CU有效;罗非昔布是选择性环氧化酶-2制剂,是治疗CIU有希望的药物。

第三线治疗药物免疫疗法对严重性自身免疫性荨麻疹是一种有效的方法。环孢素A选择作用于T淋巴细胞活化初期并抑制活化后的辅助T细胞合成白介素-2,抑制淋巴细胞合成干扰素,已被用于顽固性慢性荨麻疹的治疗,多项研究表明,当环孢素A的剂量在2~3mg/kg时副作用发生率较低,几乎没有不耐受患者。KesselA等用剂量为1.5~2.0mg/kg治疗CU,连续维持5~7年,没有发现恶性肿瘤的发生率增高,他们认为小剂量环孢素A治疗严重性慢性荨麻疹是安全有效。O'Donnell等应用大剂量静脉内免疫球蛋白治疗CU有明显疗效,血浆置换术应用于一些自身抗体阳性的严重性CU。环磷酰胺、他克莫司、低剂量MTX、羟化氯喹、磺胺类药和DDS等也有用于治疗CU有效的报告。

奥马珠单抗的应用奥马珠单抗(Omalizumab)是人源化DNA的单克隆抗体,具有:

①选择性与血液中游离IgE结合,阻断IgE与FcεRⅠ或FcεRⅡ结合,从而阻断肥大细胞或嗜碱性粒细胞释放组胺;

②当游离IgE浓度降到“0”时,能下调嗜碱性粒细胞或肥大细胞表面FcεRⅠ的表达,降低效应细胞对过敏原的反应性;③IgE-奥马珠单抗复合物在循环和组织中积聚,对新进入的过敏原分子具有清道夫的作用;④奥马珠单抗与表达IgE受体的B细胞结合,抑制抗原递呈。近年来,奥马珠已被FDA批准用于治疗成人中重度持续性过敏性哮喘和12岁以上儿童患者,对过敏性关节炎和类似抗IgE复合物引起的疾病。

总之,慢性荨麻疹是一种常见的顽固性、难治性疾病,病因难以找到,迄今为止,治疗本病仍以抗组胺药为主,但不能从根本上解决复发的问题,对顽固性难治性患者,可联合如激素、免疫调节剂或联合白三烯受体拮抗剂、抗凝剂、奥马珠单抗等治疗。鉴于仅有少数病例报告,因此,其疗效和安全性尚有待于进一步观察研究。

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